Βιοπληροφορική: Η πρόκληση του 21ου αιώνα

Κατερίνα Γ. Περδικούρη και Αθανάσιος Κ. Τσακαλίδης

(Bio, Ιούνιος 2002)

 

Εισαγωγή

Ο εικοστός αιώνας ολοκληρώθηκε αφήνοντας ως παρακαταθήκη του, την ωριμότητα δύο μεγάλων επιστημονικών περιοχών, της Μοριακής Βιολογίας και της Πληροφορικής. Η Μοριακή Βιολογία συμβάλλει στην αποκωδικοποίηση του φαινομένου της ζωής σε επίπεδο μορίων και θα μπορούσε να χαρακτηρισθεί, ως η Κοινωνιολογία των Μορίων. Ο όγκος των σημερινών δεδομένων που παράγονται στο χώρο της Μοριακής Βιολογίας και πρέπει να αναλυθούν και να επεξεργαστούν, καθιστά απαραίτητη τη συνεργασία,  σε πολλούς τομείς, με την επιστήμη της Πληροφορικής. Ο επιστημονικός χώρος της ένωσης αυτών των πεδίων ονομάζεται διεθνώς Βιοπληροφορική (Bioinformatics).

H ανάλυση ακολουθιών του DNA, η μοριακή μοντελοποίηση, ο σχεδιασμός φαρμάκων με τη βοήθεια ηλεκτρονικών υπολογιστών, η πρόβλεψη των πρωτεϊνικών δομών, oι ταχύτερες μέθοδοι αποθήκευσης, διαχείρισης και ανάκτησης βιολογικών πληροφοριών είναι ορισμένοι από τους τομείς ενδιαφέροντος στην επιστήμη της Βιοπληροφορικής [13].

Αν και στο  εξωτερικό, η  ανάπτυξη  του  τομέα  της Βιοπληροφορικής είναι  σημαντική  και  τα  αποτελέσματα  πολύ  ενδιαφέροντα, αφού  ορισμένα από  τα  προβλήματα που  γίνεται  προσπάθεια  να  επιλυθούν  είναι  και  ο σχεδιασμός φαρμάκων, ειδικά για ασθένειες που σήμερα θεωρούνται ανίατες, όπως  ο καρκίνος και το AIDS, στην Ελλάδα χαρακτηρίζεται από υποτονική παρουσία. Ταυτόχρονα το σημερινό επίπεδο γνώσεων σε  διεθνή κλίμακα είναι αρκετά υψηλό αφού η  έρευνα στον τομέα της Βιοπληροφορικής υποστηρίζεται από χρηματοδοτούμενα από το κράτος ιδρύματα όπως είναι το EMBL (European  Molecular  Biology  Laboratory) της  Γερμανίας, το NCBI (National  Center  for  Biotechnology) των ΗΠΑ, κ.ά. [14].

Πριν προχωρήσουμε σε μια αναλυτική περιγραφή των σημαντικότερων εφαρμογών της Πληροφορικής στο χώρο της Μοριακής Βιολογίας, θα σκιαγραφήσουμε τους σύγχρονους στόχους της Μοριακής Βιολογίας και θα παρουσιάσουμε ορισμένα ανοιχτά υπολογιστικά προβλήματα.

Βασικές έννοιες στην επιστήμη της Μοριακής Βιολογίας

Κάθε κύτταρο σε ένα ζωντανό οργανισμό περιέχει την πληροφορία που κληρονομείται σε κάθε νέο κύτταρο. Η πληροφορία εμπεριέχεται σε γονίδια (genes), τα οποία κωδικοποιούνται μέσα στα μόρια του DNA σε δομές που καλούνται χρωμοσώματα (chromosomes). Κάθε μόριο DNA αποτελείται από δυο έλικες, κάθε μια από τις οποίες είναι μια μακριά αλυσίδα 4 ειδών νουκλεοτιδίων: Αδενίνη (A), Γουανίνη (G), Θυμίνη (T), Κυτοσίνη (C).

Κάθε γονίδιο αποτελεί την κωδικοποιημένη έκφραση μιας πρωτεΐνης. Οι πρωτεΐνες αποτελούν τα δραστικά μόρια μέσα στο κύτταρο και είναι υπεύθυνες για τις ακόλουθες λειτουργίες: α) τη δόμηση του κυττάρου, β) την επεξεργασία των λαμβανόμενων χημικών σημάτων, γ) την κατάλυση των αντιδράσεων που εκτελούνται μέσα στο κύτταρο και δ) τον πολλαπλασιασμό του DNA. Η δραστηριότητα μιας πρωτεΐνης καθορίζεται από την τρισδιάστατη δομή της και το περιβάλλον στο οποίο ανήκει, και είναι αρκετά δύσκολο να προβλεφθεί.

Η παραγωγή μιας πρωτεΐνης από  ένα γονίδιο υλοποιείται σε δύο στάδια. Αρχικά το γονίδιο αντιγράφεται σε μια φόρμα γνωστή ως mRNA. Στη συνέχεια το mRNA μεταφράζεται σε πρωτεΐνη σύμφωνα με το γενετικό κώδικα. Ο γενετικός κώδικας είναι βασικά ο ίδιος για τους περισσότερους ζωντανούς οργανισμούς. Το γονιδίωμα αντίστοιχα αποτελείται από τις ακολουθίες του DNA και το σύνολο των χρωμοσωμάτων.

 

Σύγχρονοι Στόχοι της Μοριακής Βιολογίας

Οι σύγχρονοι στόχοι της επιστήμης της Μοριακής Βιολογίας επικεντρώνονται στις ακόλουθες περιοχές: 

Ακολουθιοποίηση και σύγκριση των γονιδιωμάτων διαφορετικών οργανισμών. Οργανισμοί οι οποίοι είναι συγγενείς έχουν κοινές πρωτεΐνες, οπότε η σύγκριση διαφορετικών γονιδιωμάτων μπορεί να δώσει σημαντικές πληροφορίες για την εξελικτική πορεία των οργανισμών. Επίσης η σύγκριση των ακολουθιών DNA μεταξύ διαφορετικών ειδών βοηθά σημαντικά στη μελέτη και την κατανόηση των σχέσεων μεταξύ τους [5].

Αναγνώριση γονιδίων και καθορισμός των λειτουργιών που ρυθμίζουν. Η ακολουθία του DNA παρουσιάζει ορισμένα δομικά χαρακτηριστικά κρίσιμα για τη λειτουργία του όπως τα σημεία πρόσδεσης στα οποία συνδέονται πρωτεΐνες ή συμπλέγματα πρωτεϊνών. Η μελέτη αυτών των περιοχών βοηθά στην αναγνώριση των γονιδίων και στον καθορισμό των ιδιοτήτων τους.

Κατανόηση της γονιδιακής έκφρασης. Κάθε γονίδιο δραστηριοποιείται μέσα στο κύτταρο μετά την παραγωγή της αντίστοιχης πρωτεΐνης. Η έκφραση των γονιδίων ποικίλλει στα διάφορα κύτταρα και σε διαφορετικές χρονικές στιγμές. Παράγοντες που επηρεάζουν τη γονιδιακή έκφραση είναι το ίδιο το περιβάλλον του κυττάρου, η λήψη βιοχημικών σημάτων και η παρουσία πρωτεϊνών. Η κατανόηση της γονιδιακής έκφρασης βοηθά στην κατανόηση βασικών κυτταρικών λειτουργιών όπως ο πολλαπλασιασμός, η αναπνοή και ο μεταβολισμός [1].

Κατανόηση Γενετικών Ασθενειών. Η μετάλλαξη των γονιδίων ευθύνεται για ένα σύνολο ασθενειών όπως ο διαβήτης, ο καρκίνος κ.ά. Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο τα γονίδια επηρεάζουν τις ασθένειες και η κατανόηση των λειτουργιών των πρωτεϊνών, που τα γονίδια κωδικοποιούν, μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη θεραπείας που στοχεύει στον περιορισμό και τη βελτίωση ελαττωματικών γονιδίων. Λαμβάνοντας υπόψιν ότι η προδιάθεση των παιδιών για ορισμένες ασθένειες είναι κωδικοποιημένη στο γενετικό υλικό με την κατάλληλη προληπτική ιατρική θεραπεία μπορούν έγκαιρα να αποφευχθούν οι παράγοντες που μπορούν να εκδηλώσουν τη συγκεκριμένη ασθένεια [4].

Παρατηρούμε λοιπόν ότι η Μοριακή Βιολογία ασχολείται σε μεγάλο βαθμό με τη  σύγκριση και την κατηγοριοποίηση μοριακών δομών όπως τα γονίδια, οι ακολουθίες του DNA, και οι πρωτεϊνες. Τα δεδομένα αυτά προέρχονται από πειραματικά δεδομένα και έρευνες ή από υπάρχουσες βάσεις μοριακών δεδομένων. Η χρήση των εργαλείων της Πληροφορικής μπορεί να επιλύσει αρκετά υπολογιστικά προβλήματα που προκύπτουν όπως:

 

§         Διασύνδεση της γονιδιακής ακολουθίας

Οι σύγχρονες μέθοδοι ανάγνωσης της ακολουθίας του DNA βασίζονται στη σταδιακή ανάγνωση τμημάτων (fragments) από το υπό μελέτη μόριο, που μπορεί να φθάνει και τις χιλιάδες βάσεις αμινοξέων. Η διαδικασία επανασύνδεσης υπόκειται σε σφάλματα και αποτελεί μια πολύτιμη αλλά ταυτόχρονα πολύπλοκη διαδικασία.

§         Σύγκριση ακολουθιών

Υπάρχει μια βασική αρχή η οποία θέλει τις ακολουθίες του DNA και των πρωτεϊνών που μοιάζουν να εμφανίζουν παρόμοια λειτουργία. Αυτό ισχύει και στην περίπτωση που οι ακολουθίες αυτές προέρχονται από διαφορετικά είδη. Για αυτό το λόγο το πρώτο βήμα στην αναγνώριση της δράσης μιας ακολουθίας είναι η σύγκριση της με άλλες για να εξερευνήσουμε πιθανές ομοιότητες στη δομή [16]. Σε αυτό το σημείο εμπλέκονται αλγόριθμοι ανάκτησης πληροφορίας βάσει σχηματικών ομοιοτήτων.

§         Κατηγοριοποίηση των πρωτεϊνών

Οι πρωτεΐνες κατηγοριοποιούνται σε οικογένειες με παρόμοια δομή και λειτουργία. Με αυτό τον τρόπο μπορούμε να γνωρίζουμε τη συμπεριφορά και την τρισδιάστατη δομή τους.

§         Εξαγωγή πληροφοριών από γονιδιακές ακολουθίες

Η μελέτη γονιδιακών ακολουθιών μπορεί να βοηθήσει στην εξαγωγή χρήσιμων αποτελεσμάτων γύρω από τη συμπεριφορά και τη βιολογική δράση των γονιδίων (εμπλοκή σε συγκεκριμένες ανωμαλίες, όμοια συμπεριφορά σε θεραπευτικές αγωγές κ.ά) [17]. Η πολύπλοκη φύση των γονιδίων κάνει πολύ δύσκολη την όλη διαδικασία.

§         Αναπαράσταση των κυττάρων ως μεταγραφικών δικτύων

Ένα ζωντανό κύτταρο μπορεί να χαρακτηριστεί ως μια αλληλεπίδραση διαφορετικών κυτταρικών διαδικασιών. Αυτό μπορεί να μοντελοποιηθεί ως ένα δυναμικό σύστημα  με συγκεκριμένες εισόδους (π.χ: φάρμακα, λαμβανόμενα σήματα από γειτονικά κύτταρα ή τον ανθρώπινο οργανισμό) και πιθανές καταστάσεις.

 

Η χρήση κατάλληλων εργαλείων και μεθόδων της Πληροφορικής όπως οι δομές δεδομένων, ο δυναμικός προγραμματισμός και η χρήση αυτομάτων, και ο κατάλληλος συνδυασμός τους, μπορεί να βοηθήσει στην αντιμετώπιση προβλημάτων της Μοριακής Βιολογίας. Απαραίτητη προϋπόθεση είναι φυσικά η συνεργασία των επιστημόνων των δυο περιοχών για την καλύτερη οριοθέτηση και επίλυση των προβλημάτων. Στη συνέχεια θα περιγράψουμε ορισμένους από τους τομείς έρευνας στο χώρο της Βιοπληροφορικής.

 

Υλοποίηση και Σχεδιασμός υπολογιστικών εργαλείων για αυτόματη ανάκτηση γνώσης από Βάσεις Βιολογικών Δεδομένων.

Η ανάγκη επεξεργασίας και ανάλυσης βιολογικών δεδομένων μας οδηγεί στην ανάπτυξη κατάλληλων εργαλείων διαχείρισης και ανάλυσης των αποθηκευμένων πληροφοριών. Η διαχείριση δεδομένων της Μοριακής Βιολογίας παρουσιάζει αυξημένες απαιτήσεις και το μοντέλο της παραδοσιακής σχεσιακής Βάσης Δεδομένων δεν φαίνεται ικανοποιητικό αφού εισάγει πολλούς περιορισμούς στην αναπαράσταση αυτών των δεδομένων.

Στόχος είναι ο σχεδιασμός και η υλοποίηση ενός μοντέλου που να ικανοποιεί τις απαιτήσεις της έρευνας και κυρίως την αυτόματη ανάκτηση γνώσης (automated knowledge discovery) από μεγάλο πλήθος πληροφοριών χρησιμοποιώντας τεχνικές ομαδοποίησης των δεδομένων [7].

Πολλές είναι οι ερευνητικές περιοχές της Μοριακής Βιολογίας που βασίζονται στην αναγνώριση κοινών δομικών χαρακτηριστικών των μορίων, όχι μόνο σε επίπεδο ακολουθίας αλλά και σε δισδιάστατο (2D) ή τρισδιάστατο  (3D) επίπεδο. Στόχος των σύγχρονων βιολογικών βάσεων δεδομένων είναι η χρήση αποδοτικών τεχνικών και μεθόδων που ανιχνεύουν την ομοιότητα μεταξύ 2D ή 3D σχημάτων.

 

Μοριακή Μοντελοποίηση

Η Μοριακή Μοντελοποίηση, αποτελεί ένα νέο και ταυτόχρονα γοργά αναπτυσσόμενο επιστημονικό κλάδο που συνδυάζει σε μεγάλο βαθμό τις επιστήμες της Βιολογίας και της Πληροφορικής. Η Μοριακή Μοντελοποίηση προσπαθεί να μιμηθεί τη συμπεριφορά των μοριακών συστημάτων, βασιζόμενη σε μεγάλο βαθμό στη σχεδίαση μοντέλων μορίων με τη βοήθεια ηλεκτρονικού υπολογιστή.

Τα σύγχρονα πακέτα λογισμικού μοριακής σχεδίασης, αποτελούν χρήσιμα εργαλεία στα χέρια των ερευνητών, οι οποίοι έχουν τη δυνατότητα να συνδυάσουν τη θεωρία και το πείραμα. Το μόνο ίσως μειονέκτημα είναι ότι δεν υπάρχει ένα γενικότερο και διευρυμένο εργαλείο μοριακής σχεδίασης. Το σύνολο των βιολογικών μορίων που μελετάμε στη μοριακή σχεδίαση ποικίλλει από μεμονωμένα μόρια  και απλές ατομικές δομές σε πολυμερή και βιολογικά μακρομόρια όπως οι πρωτεΐνες και το DNA. Έτσι το επιλεγόμενο κάθε φορά μοντέλο πρέπει σαφώς να καλύπτει τις ιδιαιτερότητες και τα χαρακτηριστικά του προς σχεδίαση συστήματος.

Η Μοριακή Μοντελοποίηση ακολουθεί τα εξής 3 βασικά βήματα: α)επιλογή του κατάλληλου μοντέλου που περιγράφει ικανοποιητικά τις ενδομοριακές και εσωμοριακές συσχετίσεις του μορίου, β)υπολογισμός της ενεργειακής κατάστασης του συστήματος και ελαχιστοποίησή της και γ)ανάλυση των παραπάνω υπολογισμών και έλεγχος της τελικής διαμόρφωσης ώστε να ικανοποιούνται όλες οι συνθήκες και περιορισμοί που ο σχεδιαστής έχει θέσει.

Αν και στη Μοριακή  Σχεδίαση το σύνολο των συντεταγμένων παρέχει μια χρήσιμη απεικόνιση του μορίου σε δισδιάστατο και τρισδιάστατο επίπεδο, είναι αναγκαία και η χρήση συμπληρωματικών πληροφοριών που έχουμε στη διάθεσή μας προκειμένου να αναπαραστήσουμε και τις βιοχημικές ιδιότητες του μορίου [6]. Σημαντική πρόκληση σε αυτή την κατεύθυνση αποτελεί η ικανοποιητική απεικόνιση των επιφανειών των μορίων οι οποίες είναι υπεύθυνες για τη συμπεριφορά των μορίων και τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες.

Οι σύγχρονες τεχνικές των μοριακών γραφικών (molecular graphics) επιτρέπουν την απεικόνιση της τρισδιάστατης αρχιτεκτονικής των μορίων στην ενεργειακά ευνοϊκότερη διαμόρφωση. Στη δομή αυτή είναι δυνατόν να επέμβουμε απομονώνοντας τμήματα των μορίων, αλλάζοντας τον προσανατολισμό ορισμένων ομάδων ή ψάχνοντας για άλλες δυνατές διαμορφώσεις. Τα μοριακά αυτά μοντέλα επιτρέπουν επίσης την απεικόνιση φυσικοχημικών χαρακτηριστικών που επηρεάζουν τις αλληλεπιδράσεις ενός μορίου με άλλα μόρια. Είναι π.χ. δυνατόν να παρασταθούν οι ακτίνες Van der Waals των ατόμων, η μοριακή επιφάνεια ή ο μοριακός όγκος, το μοριακό ηλεκτροστατικό δυναμικό, η ηλεκτρονιακή πυκνότητα κ.ά. [10]. Η κατασκευή μοριακών μοντέλων επιτρέπει εξάλλου τη σύγκριση ανάμεσα σε διαφορετικά μόρια προσδιορίζοντας περιοχές ομοιοτήτων και διαφορών. Παράλληλα είναι δυνατή η απεικόνιση της τρισδιάστατης προσαρμογής ενός μικρομορίου (φαρμάκου) σε ένα μακρομόριο (υποδοχέα). Σε αυτή την κατεύθυνση είναι δυνατό να σχεδιαστούν στην οθόνη του ηλεκτρονικού υπολογιστή νέα μόρια τα οποία  μιμούμενα το σχήμα μιας δραστικής ένωσης ή του φυσιολογικού υποστρώματος έχουν θεωρητικά τη δυνατότητα να καταλάβουν την ενεργό θέση ενός υποδοχέα [15].

 

Ανάλυση Πρωτεϊνών

Όπως έχουμε ήδη αναφέρει οι πρωτείνες περιγράφονται πλήρως από την αμινοξεϊκή τους ακολουθία, όμως διακρίνονται και για ειδικές λειτουργίες λόγω της τρισδιάστατης δομής τους. Αν και η δομή μιας πρωτεΐνης αποτελεί το κλειδί για τη βιολογική της λειτουργία, για πολλές πρωτεΐνες η επίλυση της δομής τους  δεν είναι αρκετή για να καθοριστεί η λειτουργία τους. Πολλά ένζυμα εντείνουν την καταλυτική τους λειτουργία με βάση μια μικρή περιοχή στην πρωτεϊνική επιφάνεια που ονομάζεται ενεργός περιοχή (active site) ή ενεργό κέντρο του ενζύμου. Αυτή η περιοχή χαρακτηρίζεται από γεωμετρικά και φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που είναι σχεδόν συμπληρωματικά ενός άλλου μορίου, του υποστρώματος [3]. Έτσι το ενεργό κέντρο μιας  πρωτεΐνης ενεργεί σαν υποδοχέας. Αυτή η διαδικασία πρόσδεσης υποδοχέα και υποστρώματος καλείται προσάραξη (docking).

Η προσπάθεια εντοπισμού του ενεργού κέντρου μιας πρωτεΐνης και της κατανόησης με ακρίβεια της διαδικασίας προσάραξης αποτελεί ένα πολύ σημαντικό βήμα στην προσπάθεια αποκρυπτογράφησης των περισσότερων μεταβολικών αντιδράσεων. Με την κατανόηση της πρωτεϊνικής λειτουργίας ο σχεδιασμός φαρμάκων μπορεί να αναπτυχθεί σημαντικά.

Εδώ πρέπει να συμπληρώσουμε ότι προκειμένου μια πρωτεΐνη να βρεθεί σε μια ενεργειακή ισορροπία (ιδανική για την προσάραξή της) περνά από ένα σύνολο στεροδιαμορφώσεων. Υπάρχουν εκατομμύρια διαμορφώσεις οι οποίες μπορούν να διαφέρουν σημαντικά. Εδώ ακριβώς εισάγεται ο ηλεκτρονικός υπολογιστής για να ελέγξει τον μεγάλο αριθμό πιθανών στεροδιαμορφώσεων και να μειώσει την υπολογιστική πολυπλοκότητα των πειραμάτων που πρέπει να πραγματοποιηθούν.

Όπως ήδη αναφέραμε προηγουμένως, προκειμένου να ενωθούν δύο βιολογικά δραστικά μόρια πρέπει να βρεθούν στην ενεργειακά ευνοϊκότερη διαμόρφωση. Αυτή η διαμόρφωση  παίζει καθοριστικό ρόλο στην  αλληλεπίδραση του  δραστικού  μέρους του υποδοχέα μιας πρωτεΐνης με το υπόστρωμα μιας άλλης (η αλληλεπίδραση επιτυγχάνεται όταν το βιολογικά δραστικό μόριο μεταβαίνει από μία ενεργειακά ευνοϊκή διαμόρφωση στην οποία βρίσκεται, σε μία διαμόρφωση συμπληρωματική της διαμόρφωσης του   υποδοχέα).

Άρα προκειμένου να εντοπίσουμε την ευνοϊκότερη διαμόρφωση απαιτείται να μελετήσουμε τις επιφάνειες επαφής με σκοπό να εξάγουμε χρήσιμα συμπεράσματα. Στη μελέτη αυτή οι περισσότεροι  αλγόριθμοι λαμβάνουν υπόψιν τους δύο βασικές αρχές , οι οποίες έχουν αναγνωριστεί ως σημαντικές τόσο για την αναγνώριση όσο και το ταίριασμα των δραστικών μορίων.

Η πρώτη αρχή είναι γνωστή και ως «αρχή της συμπληρωματικότητας ως προς τη μορφή». Η μορφή των δραστικών μορίων, τουλάχιστον γεωμετρικά, είναι συμπληρωματική, και αυτό γιατί  έχει παρατηρηθεί  μεγάλο ταίριασμα ανάμεσα  στα μόρια που έρχονται σε επαφή.

Η δεύτερη αρχή είναι γνωστή και ως «αρχή της συμπληρωματικότητας ως προς την ηλεκτρονιακή διαμόρφωση». Έχει επίσης αποδειχθεί ότι υπάρχει μεγάλη χημική συμπληρωματικότητα (δεσμοί υδρογόνου, ηλεκτροστατικές αντιδράσεις κ.α.) ανάμεσα στα μόρια που έρχονται σε επαφή.

Παρόλο που η δεύτερη αρχή είναι η πιο σημαντική, υπάρχει η δυνατότητα  αναγνώρισης πολλών μορίων ικανών να ενωθούν μόνο με τη βοήθεια της αρχής της συμπληρωματικότητας ως προς τη μορφή. Προκειμένου να βρούμε τα συμπληρωματικά μόρια που ανήκουν σε  δυο πρωτείνες Α, Β έχουμε να επιλύσουμε ένα  πρόβλημα ταιριάσματος σε 3 διαστάσεις (3D matching problem) [12].

 

Σχεδιασμός Φαρμάκων με τη βοήθεια ηλεκτρονικού υπολογιστή

Στις μέρες μας η παράλληλη ανάπτυξη υλικού και λογισμικού στον τομέα των υπολογιστών, σε συνδυασμό με  την ανάπτυξη του Διαδικτύου όσο και τη σχεδίαση και χρήση βάσεων δεδομένων που περιέχουν βιολογικά δεδομένα  ανοίγει νέους ορίζοντες στο χώρο της μοριακής σχεδίασης. Ο σχεδιασμός φαρμάκων με τη βοήθεια ηλεκτρονικού υπολογιστή αποτελεί έναν ενδιαφέροντα τομέα της επιστήμης της Μοριακής Σχεδίασης.

Οι υψηλής τεχνολογίας ηλεκτρονικοί υπολογιστές αποτελούν σήμερα πολύτιμο εργαλείο στο σχεδιασμό των φαρμάκων παρέχοντας πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με: 1)την τρισδιάστατη αρχιτεκτονική των μορίων, 2)τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες, 3)τη σύγκριση ενός μορίου με άλλα μόρια, 4)τα σύμπλοκα μικρομορίων- μακρομορίων, 5)τις προβλέψεις για νέα μόρια. Παράλληλα έχουν ωριμάσει οι συνθήκες για την επιλεκτική φαρμακευτική στόχευση και σύντομα αναμένεται η συνεισφορά της Βιοπληροφορικής και στο σχεδιασμό νέων φαρμάκων [2]. Πιο συγκεκριμένα στόχος είναι να σχεδιαστεί ένα φάρμακο χτισμένο ειδικά πάνω στο γονιδιακό υπόστρωμα του κάθε ασθενούς, δηλαδή μια εξατομικευμένη φαρμακευτική αντιμετώπιση.

Ως πρώτος στόχος των επιστημόνων που ασχολούνται με τη σχεδίαση φαρμάκων με τη βοήθεια ηλεκτρονικού υπολογιστή τίθεται η αποτελεσματική απεικόνιση των δομών κανονικών και παθολογικών μορίων τα οποία στη συνέχεια συγκρίνονται με παθογενή ένζυμα και ενεργούς υποδοχείς αντίστοιχα οπότε και καθορίζεται ο στόχος σχεδιασμού [8], [9].

Έτσι αν γνωρίζουμε τη δομή μιας πρωτεΐνης και τον τρόπο που ο υποδοχέας ή η ενεργός περιοχή της δρα, μπορούμε να «χτίσουμε» και να προσομοιώσουμε την προσάραξη τους στην οθόνη του ηλεκτρονικού υπολογιστή εξοικονομώντας τον χρόνο και το κόστος που θα απαιτούσαν αντίστοιχες πειραματικές δοκιμές. Παράλληλα μπορούμε να ανακαλύπτουμε νέες ενώσεις και να τις μοντελοποιούμε προκειμένου να διερευνούμε παραγόμενα συνθετικά ανάλογα και την πιθανή δραστικότητά τους [11]. Και στις δύο περιπτώσεις η μοριακή σχεδίαση είναι ουσιώδης για την κατανόηση και διερεύνηση της σχέσης δομής - δράσης. Αυτό βέβαια δε σημαίνει ότι καταργούμε τα in-vitro πειράματα, γιατί αρκετές φορές τα αποτελέσματα δεν είναι τα αναμενόμενα.

 

Συμπεράσματα

Τα τελευταία χρόνια οι υπολογιστές κατακτούν σημαντική θέση σε κάθε τομέα της ζωής μας αλλά πολύ πιο ενδιαφέρουσα και προκλητική ,σε αρκετούς τομείς διαφόρων επιστημών. Η Βιοπληροφορική αποτελεί ένα σύγχρονο τομέα έρευνας και ανάπτυξης τόσο για τους μοριακούς βιολόγους όσο και για τους επιστήμονες της πληροφορικής. Η συνεργασία των δύο αυτών επιστημών χαρακτηρίζεται αρκετά υποσχόμενη και με ιδιαίτερη σημασία αφού έρχεται να ρίξει φως στην ερμηνεία και το ρόλο της γονιδιακής πληροφορίας και κατ’ επέκταση σε αρκετές διαδικασίες της ζωής που ζητούν ερμηνεία.

Βασικά η πρόοδος της τεχνολογίας υπολογιστών επιτρέπει την προσπάθεια ανάλυσης μέρους των προβλημάτων που προκύπτουν στον τομέα της μοριακής βιολογίας. Λόγω της αύξησης της υπολογιστικής δύναμης και κυρίως της αναπτυγμένης τεχνολογίας των γραφικών, είναι δυνατή η απεικόνιση των διαμορφώσεων της δομής των μορίων στην οθόνη του υπολογιστή. Ακόμα γίνονται προσπάθειες για τη δημιουργία μεθόδων που θα μπορούν να προβλέπουν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των  βιολογικών μορίων αλλά και αλγοριθμικών μεθόδων για την παραγωγή μοριακών δομών με βάση τα ακολουθιακά δεδομένα. Ο μεγάλος αριθμός δεδομένων που μεταφράζονται στην επιστήμη της μοριακής βιολογίας και ειδικότερα στον τομέα της ακολουθιοποίησης του γενώματος (δηλαδή της αλληλουχίας του DNA), αποτελεί μεγάλη πρόκληση για τους επιστήμονες του σχεδιασμού  και της ανάλυσης αλγορίθμων  .

Συγκεκριμένα η ερμηνεία αυτών των δεδομένων μπορεί να διευκολύνει την αναζήτηση λύσεων αρκετών προβλημάτων  όπως είναι η αναγνώριση γονιδίων, ο καθορισμός της δομής των κωδικοποιημένων πρωτεϊνών, η ανακάλυψη των μηχανισμών με τους οποίους οι πρωτεΐνες εκτελούν τη βιολογική λειτουργία τους, η απόκτηση γνώσης για το ρόλο των μη κωδικοποιημένων περιοχών του DNA στη μορφολογία και έκφραση των γονιδίων.

Ως ουσιώδης στόχος τίθεται και η επαρκής και λεπτομερής προσομοίωση των βιοχημικών διεργασιών όπως αυτές εκτελούνται στην πραγματικότητα από ένα βιοχημικό επιστήμονα. Σε αυτή την προσπάθεια συμπεριλαμβάνεται και η βελτίωση της αναζήτησης της ενεργειακά ελάχιστης διαμόρφωσης ενός μορίου.

 

Αναφορές

1.      R.M.Karp, The Genomics Revolution and its Challenges for Algorithmic Research, Reflections 1999.

2.      I.D. Kuntz, Structure- Based Strategies for Drug Design and Discovery, Science Vol. 257, 1992.

3.      B.Rost, C.Sander, Structure prediction of proteins - where are we now? Current Opinion in Biotechnology, Vol. 5, pp. 372-380,1994.

4.      K.Gubernator, Evolutionary drug design, Proceedings of the second annual international conference on Computational molecular biology, New York USA, 1998.

5.      J.Wooley, Trends in Computational Biology, Proceedings of the third annual international conference on Computational molecular biology, 1999.

6.      A.R.Leach, Molecular Modelling: principles and applications, Essex Longman, 1998.

7.      S.P.Gardner, T.P.Flores, Integrating information technology with pharmaceutical discovery and development, pharmainformatics, Elsevier Science Ltd, 1999.

8.      S.M.Brocklehurst, C.H.Hardman, S.J.T.Johnston, Creating integrated computer systems for target discovery and drug discovery, pharmainformatics, Elsevier Science Ltd, 1999.

9.      J.S.Mason, Computational screening: large-scale drug discovery, pharmainformatics, Elsevier Science Ltd, 1999.

10. J.Brickmann, T.E.Exner, M. Keil, R.J. Marhofer, Molecular Graphics - Trends and Perspectives , J.Mol.Model., Vol 6, pp. 328-340, 2000.

11.  P.G. Mezey, Computer Aided Drug Design: Some Fundamental Aspects, J.Mol.Model.,Vol 6, pp. 150-157, 2000.

12. E.F.Meyer, S.M.Swanson, J.A.Williams, Molecular modelling and drug design, Pharmacology & Therapeutics Vol. 85, pp. 113-121, 2000.

13. T.K. Attwood, D.J. Parry-Smith, Introduction to bioinformatics, Essex Longman, 1999.

14. N.M.Luscombe, D. Greenbaum, M. Gernstein, What is Bioinformatics? A Proposed Definition and Overview of the Field, Method Inform Med, Vol. 40, pp.346-358, 2001.

15. K. Perdikuri, A. Tsakalidis, Computer Graphics Applications on Drug Discovery and Drug Design, In the proceedings of the 3rd Hellenic Forum on Bioactive Peptides, 11-14 April 2002, Patras, Greece.

16.  C.S. Iliopoulos, C. Makris, S. Sioutas, A. Tsakalidis, K. Tsichlas, Identifying Occurences of Maximal Pairs into Multiple Strings, to appear in 13th Annual Symposium on Combinatorial Pattern Matching, 3-5 July, 2002, Tokyo Japan.

17. S. Tsoka, Ch.A. Ouzounis, Recent Developments and Future Directions in Computational Genomics, FEBS Letters, Vol. 480, pp. 42-28, 2000.